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在全球和中国范围内，肝癌分别是导致癌症死亡的第三大原因和第二大原因。肝癌中，肝细胞癌约占85%~90%。随着乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）感染治疗的进展，病毒性肝炎导致的肝细胞癌负担正在下降；与此同时，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关肝细胞癌的患病率正在迅速上升。全球近三分之一的人口患有NAFLD，NAFLD患者中约20%非酒精性脂肪性肝炎（NASH），这部分人群最终进展为肝硬化和肝细胞癌的风险更高。而且，目前全球NAFLD患病率仍在持续攀升。一项模型研究曾估算，相比2016年数据，至2030年中国的NAFLD人数预计增长15%，NASH患者数量预计增长多达48%。然而，相比其他肝细胞癌，NAFLD相关肝细胞癌的临床特点一直以来并不十分清晰。近日，《柳叶刀-肿瘤学》发表一项新加坡国立大学研究团队牵头的重要分析，填补了这一空白。
这项系统综述和荟萃分析纳入近10万名患者的数据，揭示了高达1/6的肝细胞癌继发于NAFLD，合并“三高”等代谢疾病的NAFLD尤其值得关注。数据还警示，NAFLD患者需要改善肝细胞癌监测策略。NAFLD相关的肝细胞癌患者中无肝硬化的比例更高，同时缺乏其他指征导致他们的癌症监测率更低。此外，在癌症分期、治疗和生存结局上，虽然整体相似，但NAFLD患者“高比例无肝硬化”的临床表现特点也带来了诊疗和复发风险上一些不同。
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这项分析共纳入了近40年来61项研究共94636名患者的数据，所涉及研究开展地区覆盖了中国、日本、韩国、新加坡等亚洲国家，以及欧洲10余个国家、美国、加拿大和拉丁美洲地区。基于这些数据，详细分析了肝细胞癌中继发于NAFLD的比例、NAFLD相关肝细胞癌的临床特征、以及这类患者的监测情况、治疗方案和生存结局。所有患者中，全球肝细胞癌病例中继发于NAFLD的总体比例为15.1%。而且这一比例确实在逐渐上升。根据2000年前发表的数据，这一比例仅为9.77%，而根据2010年后发表的数据，全球NAFLD相关肝细胞癌比例增至16.97%，相当于每6个肝细胞癌患者就有1人和NAFLD有关。根据2010年后发表数据，NAFLD相关肝细胞癌比例在东南亚地区最高（21.94%），其次为中国所在的西太平洋区域，也高达17.26%。从患者特征来看，相比其他肝细胞癌患者，NAFLD相关肝细胞癌患者年龄更大（平均相差5.62岁），也普遍更胖（体重指数平均高2.99 kg/m2）。并且，这些患者更有可能出现代谢合并症，包括患糖尿病几率达其他肝细胞癌患者的4.31倍、高血压几率达2.84倍、高脂血症几率达3.43倍、心血管疾病几率达2.23倍。这些数据反映了，想要减少NAFLD相关肝细胞癌，也需要解决解决潜在的代谢风险因素。
值得注意的是，NAFLD相关肝细胞癌患者中，高达38.5%都没有出现肝硬化。相比之下，其他肝细胞癌患者这一比例仅14.6%，更进一步细分来看，HBV、HCV和酒精相关肝细胞癌中，无肝硬化比例分别为21.7%、6.4%和9.1%。与此同时，NAFLD相关肝细胞癌患者，只有32.8%在确诊癌症前接受了监测，明显低于其他原因导致的肝细胞癌患者（55.7%）。论文强调，这一发现具有重要意义。由于没有肝硬化，根据现行实践指南，近40%的NAFLD相关肝细胞癌患者在确诊前缺乏肝细胞癌的常规监测指征。而这可能导致了NAFLD相关肝细胞癌患者的癌症监测率低，疾病意识差。而多项研究表明，NAFLD在临床实践中被严重漏诊，这与高死亡率相关。此外，NAFLD患者通常超重，这降低了超声检测早期肝细胞癌的敏感性。总体而言，这组数据提示，对于无肝硬化但处于肝细胞癌高风险、需要检测的NAFLD患者，我们需要更好的策略来识别他们、并改善筛查手段。
▲各类肝细胞癌中，继发于NALFD的患者无肝硬化比例更高（A），未接受检测比例更高（B）。（图片来源：参考资料[1]）从肿瘤特征来看，NAFLD相关肝细胞癌患者的肿瘤直径更大（平均相差0.67 cm），出现单结节性病变的几率高36%，但与其他肝细胞癌患者的巴塞罗那（BCLC）临床分期、TNM分期、ECOG体能状态不佳（2分或更差）的比例、甲胎蛋白水平都相似。研究团队指出，有研究提示，无肝硬化的情况下，肝脏肿瘤体积更大，单结节性病变的比例更高。此外，由于监测数据并不多，要谨慎解释NAFLD相关肝细胞癌和其他肝细胞癌患者BCLC分期相似的发现。NAFLD相关肝细胞癌患者与与其他肝细胞癌患者的治疗选择整体没有显著差异，包括根治性治疗、姑息性治疗和最佳支持治疗的情况都相似。不过，NAFLD相关肝细胞癌患者接受肝移植的可能性更低，但接受肝切除术的可能性更高，接受消融治疗的可能性相似。研究团队分析，这也可能与NAFLD相关肝细胞癌患者更少发生肝硬化的临床表现有关，此外，年龄更大、代谢合并症更多也可能导致了肝移植比例更低。
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从生存结局来看，NAFLD相关肝细胞癌患者的总生存期没有明显差异。然而，伴有肝硬化的情况下，NAFLD相关肝细胞癌患者的死亡风险增加74%（HR 1.74, 95%CI 1.21–2.67; p=0.0041）。研究团队提醒，由于大多数纳入研究是在直接抗病毒（DAA）药物普遍应用前开展的，随着越来越多HCV患者接受DAA治疗，NAFLD相关肝细胞癌和HCV相关肝细胞癌之间的生存结局比较可能会发生变化。NAFLD相关肝细胞癌患者的无病生存期更长（HR 0.79, 95%CI 0.63–0.99; p=0.044），尽管与HBV、HCV和酒精相关肝细胞癌分别对比时没有差异。在接受根治性治疗的情况下，NAFLD相关肝细胞癌患者的无病生存期也更长，但主要体现在接受肝切除术而非肝移植术的情况下。研究团队分析认为，这同样与NAFLD相关肝细胞癌患者中无肝硬化更普遍有关，因为肝硬化会增加切除术后的复发风险。论文指出，这项研究为NAFLD相关肝细胞癌的临床表现和诊疗特点提供了全面的全球概述和高水平的证据。考虑到全球范围内继发于NAFLD的肝细胞癌的比例正在上升，需要采取紧急措施来解决相关的代谢危险因素，并改善监测、筛查策略。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问《柳叶刀-肿瘤学》官网阅读完整论文。题图来源：123RF
参考资料
[1] Darren Jun Hao Tan, et al., (2022). Clinical characteristics, surveillance, treatment allocation, and outcomes of non-alcoholic fatty liver disease-related hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00078-X
[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2020版）
[3] Estes C, et al., (2018). Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol, DOI: 10.1016/j.jhep.2018.05.036
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